經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 張鈴 陳哲 張英

一

2023年12月上旬，太平洋暖流匯聚舊金山灣區(qū)，讓這里的冬天不會像同緯度其他城市那么冷。這里聚集著世人耳熟能詳?shù)幕ヂ?lián)網(wǎng)科技企業(yè)，但更時髦的標簽是全球生物制藥高地。每天都在發(fā)生的無數(shù)起商業(yè)交易，讓會計師和法務人才云集此地。此時，當?shù)匾患胰蛑蓭熓聞账坡桑–ooley LLP），迎來了中國商人朱義率領的談判團隊。

朱義來自多霧的成都，此刻卻無閑暇享受加州的陽光。他要主導一場潛在價值超過84億美元交易的談判，對手方是百時美施貴寶（BMY.US,下稱“BMS”）。這家美國制藥巨人之前已經(jīng)兩次提高報價，并接受了朱義的附加條件——這不是個一錘子買賣，雙方仍將共享交易標的未來投向市場產(chǎn)生的收益。

在年輕的中國生物醫(yī)藥界，60歲的朱義和他的公司百利天恒（688506.SH）都名不見經(jīng)傳。此后的幾天里，這個留著整齊小胡子男人的決定，將創(chuàng)造中國醫(yī)藥市場紀錄——如果他愿意的話。

在經(jīng)歷了始于十年前的一系列醫(yī)藥創(chuàng)新改革后，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)如雨后春筍般瘋長，并在腫瘤、心血管等重大藥物研發(fā)前沿領域取得了長足進步，甚至在個別領域?qū)崿F(xiàn)了領先。恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、百濟神州（688235.SH）等新老明星藥企的實驗室紛紛發(fā)現(xiàn)了價值不菲的藥物分子。

國外大型制藥公司不會錯過這一切。他們依靠在全球范圍內(nèi)研發(fā)或者收購新的藥物分子，以保證在戰(zhàn)勝人類疾病的馬拉松比賽中不掉隊。中國不僅提供了巨大的市場，現(xiàn)在也創(chuàng)造了為數(shù)可觀的高效分子。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2023年中國發(fā)生近70起創(chuàng)新藥license-out（對外授權）事件，已披露的交易總金額超過350億美元，超過醫(yī)藥類上市公司IPO總量。

但沒有一款中國的藥物分子被估出84億美元這樣的價格并附加共享未來收益的交易條件。BMS的第一輪報價就已經(jīng)創(chuàng)造了歷史，但是朱義沒有點頭，也堅持不做買斷性交易，他相信那個分子的價值。

在浩瀚的分子世界里，選中能發(fā)揮效力、并最終長成重磅藥物的那個分子，是制藥界的終極目的。人們用“10年10億美元”來形容做成一個原創(chuàng)新藥需要付出的成本。對于致力于研發(fā)出First-in-class（同類第一）分子的人來說，除了時間和資金外，還要面對更大的未知。因為缺乏對標，研發(fā)每向前一步，試錯成本都在疊加。為了分散風險，研發(fā)者不得不從不同路徑開發(fā)出一個又一個分子，在不同的階段逐個試驗、比對、排除。即便如此，頂尖醫(yī)藥巨頭有時也會在耗時十數(shù)年、耗資百億美元后，一無所獲。

朱義很幸運，他找到了 BL-B01D1。這個抗體偶聯(lián)（ADC）分子由西雅圖免疫公司（Systlmmune）的實驗室研發(fā)。這個實驗室是百利天恒于2014年在美國設立的，朱義將百利天恒產(chǎn)生的絕大多數(shù)自由現(xiàn)金流都用在ADC等創(chuàng)新藥物的研發(fā)中。

ADC藥物是近幾年癌癥治療的明星品類，這類藥物分子對癌細胞有出眾的殺傷力，但其巨大的毒性令很多公司望而卻步。朱義不僅選擇了這個前沿技術路線，而且還把主攻方向放在了難度更大的雙抗ADC、多抗GNC（多特抗體平臺）。十年后，這個看似瘋狂的舉動，最終帶來成果。

2023年6月初，中山大學腫瘤研究專家張力帶著BL-B01D1的臨床數(shù)據(jù)，來到久富盛名的美國臨床腫瘤學會（ASCO）的年會現(xiàn)場。面對來自世界各地的數(shù)千位醫(yī)學精英們，他公布了BL-B01D1的人體臨床I期研究數(shù)據(jù)：在可進行療效評估的139例患者中，中位隨訪4.1個月時，整體客觀緩解率（ORR）為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的ORR為53.6%。

ASCO大會Developmental Therapeutics session（發(fā)展性治療學會議）的主席Kohei Shitara在會議總結時，將BL-B01D1與其他ADC藥物進行了對比，他得出的結論是：在經(jīng)過標準治療后，疾病進展的非小細胞肺癌、乳腺癌患者中，BL-B01D1表現(xiàn)出具有開發(fā)前景的抗腫瘤活性。而就在非小細胞肺癌上的表現(xiàn)而言，BL-B01D1的數(shù)據(jù)是全球最佳，是First-in-class的New concept bispecific（新型雙抗）ADC。

行業(yè)人士通常會避免用籠統(tǒng)的“全球首個”“世界領先”來定義試驗中的藥物分子，BL-B01D1也是一款尚處于III期臨床試驗階段的分子，能否成為真正的重磅藥物依然存在不確定性。但是，BL-B01D1已披露數(shù)據(jù)的表現(xiàn)，確實引來了高度的關注。會議期間，很多美國著名的臨床試驗研究者（PI）表達了希望參與美國臨床試驗的意愿。更加敏銳的是商業(yè)機構，包括BMS在內(nèi)的8家全球制藥巨頭在會議期間表達了合作意向。此后半年，全球前20的制藥公司都和西雅圖免疫談過至少一遍。

BMS在芝加哥和上海進行了兩輪談判并派出了一支8人小組前往百利天恒位于成都溫江的多個工廠調(diào)研了一周，此后BMS成為了角逐B(yǎng)L-B01D1候選人中暫時的領先者。

即便對身經(jīng)百戰(zhàn)的BMS而言，這也是一樁不容有失的授權交易，公司董事會要求負責談判的商務拓展（BD）和律師團隊，每隔一至兩小時就匯報一次進程，以便隨時掌握談判細節(jié)和進展。在談判室旁邊的房間，西雅圖免疫的BD、律師和高管們，在朱義的帶領下與對手反復溝通。雙方在所有的重要條款上錙銖必較。

談判接近尾聲，一家潛在交易對手發(fā)來郵件，希望有機會推進談判，朱義沒有回復。另一家潛在交易對手則直接打來了電話，報出了比BMS更高的價格，被朱義明確回絕了。在他心目中交易結構的附加價值、交易量級以及未來合作伙伴同樣重要：他的目標不僅是為老牌跨國藥企們提供有醫(yī)療潛力的分子，更是成為他們中的一員——在早期研究、藥物開發(fā)和商業(yè)落地的所有環(huán)節(jié)都具備統(tǒng)治力。

臨床數(shù)據(jù)很好，但一家以仿制藥起家的中國公司提出這樣的商務要求，一度讓談判桌前的巨頭們匪夷所思。最有力的競爭者們紛紛開價的消息不脛而走，BMS最終接受了共享未來收益的交易結構，并開出了84億美元的價碼，BMS的董事會認為這將令百利天恒“無法拒絕”。

事實上，朱義仍然在猶豫。百利天恒的董事、美國最大的生物醫(yī)藥風投公司奧博資本（OrbiMed）的全球合伙人David Wang對他說，這個價格在全球范圍內(nèi)也是破紀錄級，再不同意實在說不過去了。

在持續(xù)幾天只休息幾小時的高強度談判后，雙方又整整拉鋸了36個小時。最后一天的關鍵時間段，雙方談判的主要律師和現(xiàn)場負責人站在過道上談了數(shù)個小時，后來有人索性坐在了地上。

二

雙方在舊金山時間12月11日早上九點多簽訂了合同。幾個小時后，全世界都知道了。消息傳到中國后，朱義和百利天恒仿佛一夜間走紅。在由北京和上海企業(yè)家主導的中國創(chuàng)新藥俱樂部里，很少有人認識這個四川仿制藥老板?，F(xiàn)在，他們都不得不面對BL-B01D1的價值。考慮到中國創(chuàng)新藥正處在十年浪潮的低谷，這種價值更為醒目。

在全球健康市場，專利藥的經(jīng)濟與社會價值非常突出，同時具有很高的技術和資本門檻，長期以來被歐美跨國公司所壟斷?？鐕幤笸ㄟ^創(chuàng)新藥物的專利享受了豐厚的收益后，才開放給其他國家的企業(yè)仿制。中國領導人從2008年開始，就明確要推動中國從仿制藥大國向?qū)＠幋髧D(zhuǎn)變，并在2015年任命富有改革精神的官員畢井泉，主導中國藥物審批制度的革新。

此后，一系列鼓勵藥物創(chuàng)新研發(fā)的審批和金融政策在中國得以施行，吸引了大量生物醫(yī)藥科學家創(chuàng)業(yè)，萬億級的社會資本也投入到新藥研發(fā)中。近十年，中國批準上市新藥451個品種，其中本土企業(yè)研發(fā)上市的創(chuàng)新藥占37%。中國批準上市新藥占到全球14%，在研新藥項目占全球33%，基本形成了規(guī)模僅次于美國的創(chuàng)新藥系統(tǒng)。

2023年，中國創(chuàng)新藥遭遇了醫(yī)療體制改革進入深水區(qū)的挑戰(zhàn)。除了外部資金環(huán)境的影響外，致力于降低民眾看病負擔的醫(yī)保目錄制度，一定程度上約束了新藥上市的價格，而醫(yī)院引入新藥時又會設置一輪復雜的審批流程。這些沉重打擊了全球市場定價、需要市場反哺的創(chuàng)新藥。中國健康產(chǎn)業(yè)融資額在2023年縮減到2021年高峰期的13%。

令中國創(chuàng)新藥界欣慰的是，中國企業(yè)將新藥開發(fā)的海外權益賣給跨國藥企（Lisence-out）的授權合同金額在2023年超過了350億美元，出海的新藥數(shù)量超過了引入的新藥（Lisence-in）。這在一定程度上規(guī)避了國內(nèi)定價機制的影響。

朱義并沒有像絕大多數(shù)同行一樣盡數(shù)出售創(chuàng)新藥物分子的海外權益，卻摘取了他們中最高的交易額。兩個月后，朱義得知其實當時BMS的出價還可以更高。不過很快，對方8億美金的首付款就到賬了。

2019年3月，日本藥企第一三共（4568.TYO）與美國公司阿斯利康（AZN.US）就共同開發(fā)和商業(yè)推廣DS-8201分子達成一項價值69億美元的合作。這是當時單款ADC藥物賣出的最高價。朱義參考了那次合作，他認為BL-B01D1比DS-8201的市場潛力更大，理應爭取到更好的交易條件。

BL-B01D1是目前世界上唯一一款EGFR×HER3雙抗ADC。目前，該藥治療末線鼻咽癌、二線食管鱗癌已在中國進入III期臨床階段并已完成首例入組，治療EGFR野生型非小細胞肺癌、EGFRmut非小細胞肺癌、HR+HER2-乳腺癌、三陰乳腺癌已進入III期臨床研究階段，治療小細胞肺癌正在向III期臨床研究推進。

在BL-B01D1展現(xiàn)出優(yōu)異數(shù)據(jù)的EGFR靶點上，很多國內(nèi)外團隊曾展開過嘗試。由于這一靶點具有的特殊機制，藥物的療效難以實現(xiàn)，而副作用卻很難避免。包括曾研制出“藥王”修美樂的艾伯維（ABBV.US）在內(nèi)，絕大多數(shù)研發(fā)以失敗告終。迄今全球僅有一款針對EGFR靶點的ADC藥物，即2020年上市的ASP-1929。不過，這個分子目前只在日本獲批用于頭頸癌，被業(yè)內(nèi)認為只能算“半個藥”。

百利天恒涉水創(chuàng)新藥時技術基礎薄弱，ADC路線的前景也更加不明。最初兩年，百利天恒在上海嘗試開發(fā)過幾款藥物，最終都失敗了。做ADC藥物所需的抗體、毒素和偶聯(lián)技術平臺，公司也一個都沒有。

朱義看到了不一樣的前景。在經(jīng)過一年的考察之后，他于2014年在美國成立了西雅圖免疫。當時正值美國生物醫(yī)藥的寒冬，幾乎所有大藥企都在裁員。僅僅在西雅圖，安進（AMGN.US）就裁掉了上千名研發(fā)人員，BMS也裁掉了數(shù)百人，市場上突然出現(xiàn)了幾千名科學家的簡歷。只用半年時間，朱義就找齊了掌握抗體發(fā)現(xiàn)、抗體工程、評估等核心技術的科學家。他迫不及待地向美國科學家們下達指令，公司的目標是做雙抗及雙抗ADC藥物研發(fā)。得到的回應是：單抗ADC毒性問題都沒有解決，為什么要做雙抗？當他在2015年宣布要做四特異性抗體時，科學家們又提出，這至少需要匹配一個數(shù)百人甚至上千人的團隊。

相比于單抗，雙抗和多抗平臺上的ADC分子結構復雜程度更高，在藥效上也具有更多功能?？茖W家評估分子的過程，就好比研究一個機器，需要把機器里的每一個部分拆開，對比研究不同部分的功能和狀態(tài)。從研究結構簡單的分子到復雜的分子，難度的提升是指數(shù)級的。比如，多抗平臺的分子有四個不同的靶點，這些靶點有數(shù)十甚至數(shù)百種不同的組合方式。有時候要真正搞明白不同的組合表現(xiàn)出的不同特征，不能單純從數(shù)學的角度去排列組合，還需要找到更深層的原因。

科學家們認為朱義不是科學家，甚至不算是研發(fā)人員，而是一個夾著錢包的商人，一個異想天開的老板。在各種場合，科學家們用過去的例子與老板爭論，末尾他們會禮貌地留下一句話：“你的想法很好，但是個joke（玩笑）。”

朱義在生物科學領域的最高學位是復旦大學生物學碩士，以學術經(jīng)歷評價，他委實算不上一流學者。在當時的技術路線下，科學家們的意見是對的。但是朱義要走是完全不同的一條路。他意識到能讓科學家們信服的唯一方法，就是用科學試驗本身。于是他停止爭論，把西雅圖免疫的資源一分為二，一部分由科學家們主導，另一半按照自己思路去組織研究。

朱義的科學觀點并非無人響應。曾在美國最大的癌癥醫(yī)療中心M.D.安德森工作過相當長時間的Jahan，當時就認為雙抗和多抗是兩個非常具有前瞻性和潛力的平臺。他與很多同事的不同之處在于，實驗室專家更習慣于攻克已經(jīng)被論證過的靶點，這樣會提高發(fā)現(xiàn)合適分子的幾率，但Jahan對臨床端有足夠經(jīng)驗，認為通過臨床試驗去驗證新靶點的藥物是可行的。

2018年，Jahan加入西雅圖免疫。他對朱義當時的面試印象深刻：朱義總是能從最基礎的工作原理出發(fā)，一步步延伸向這個領域最前沿的技術，他沒有很好的論文，但是良好的科學訓練讓他擁有有效的方法論，能夠在一線學習前沿知識并解決實際問題。

在研發(fā)中，朱義獲得越來越多科學家的信服，這很大程度得益于他對數(shù)據(jù)敏感，甚至是信仰。他會在第一時間查看試驗數(shù)據(jù)，并且能夠在與試驗者詳細討論后，得出準確和更超前的判斷。BL-B01D1進入臨床后每一個患者的數(shù)據(jù)，他都看過。2022年6月，BL-B01D1劑量爬坡開始后，第一個好的數(shù)據(jù)出現(xiàn)了。此后3個月中，隨著數(shù)據(jù)不斷累積，朱義心中漸漸有了底，他知道BL-B01D1最終會給業(yè)界一個驚喜。

2022年9月，在張力的主持下，BL-B01D1開展臨床試驗。一個月內(nèi)五十多人簽署知情同意書，其中三十多個病人順利入組。ADC的藥毒性在業(yè)界是有廣泛認知的，而這也是藥物臨床試驗最大的挑戰(zhàn)之一，但很快BL-B01D1的治療效果就在癌癥患者群里傳開，一時間，患者排著隊希望入組，張力團隊每每要關閉入組時，又不得不接收新的患者。

三

1963年出生的朱義在四川內(nèi)江的工廠里長大。母親是一位廠醫(yī)。父親是個孤兒，上過一年小學和一年中學，曾加入空軍地勤部隊，轉(zhuǎn)業(yè)后考入四川大學哲學系。1980年，17歲的朱義以內(nèi)江最好高中的狀元身份進入四川大學。在父親的建議下，朱義選了無線電專業(yè)。在文革中受過沖擊的父親希望兒子有一技傍身，即便遇到動蕩，哪怕修收音機也能有口飯吃。

朱義那代人是讀著陳景潤、愛因斯坦的故事長大的，他的理想是做科學家。1984年，朱義進入復旦大學，攻讀生物物理碩士。1987年，他被分配到華西醫(yī)科大學微生物免疫教研室當老師。當時，華西醫(yī)科大學科研條件很差，生活一眼望得到頭。朱義不希望做跟隨式的研發(fā)，于是在1990年代初期“下海”進入四川科委下屬的一家醫(yī)藥公司負責研發(fā)。

從醫(yī)藥公司離開后，朱義遠走他鄉(xiāng)打工，做過外貿(mào)，還干過房地產(chǎn)——他帶著300塊錢在廣西北海賺到了人生中第一桶金，隨后他選擇回到成都溫江創(chuàng)辦百利藥業(yè)（2006年后更名為百利天恒），重返制藥界。

2003年，非典疫情爆發(fā)的初期，電視上，一位專家分析非典的病原體應該是支原體，可用紅霉素類藥物治療。受過病毒學訓練的朱義覺得不對勁，他判斷非典病原體大概率是病毒而非支原體感染。百利藥業(yè)正好有一款抗病毒藥物利巴韋林顆粒（商品名新博林），他立馬大量買入利巴韋林原料藥，讓工廠24小時加班生產(chǎn)。

兩周后，香港中文大學鑒定出非典屬于病毒感染，利巴韋林成為推薦治療藥物之一。因為提前儲備，百利藥業(yè)成為少數(shù)幾家能持續(xù)供應利巴韋林的廠商之一，且是其中供應量最大的一家，全國各地的商業(yè)公司排著隊來買藥。朱義沒有讓一個商業(yè)公司經(jīng)理空手離去，這一年，新博林銷售額破億，朱義也結識了全國的經(jīng)銷伙伴。疫情過后，朱義被質(zhì)疑發(fā)國難財，有關部門還專門來調(diào)查：國家允許被列入疫情用藥名單的藥品漲價15%，但調(diào)查結果顯示百利藥業(yè)一分錢都沒漲。

2009年以后，朱義的醫(yī)藥公司實現(xiàn)了穩(wěn)步盈利，每年凈現(xiàn)金流都穩(wěn)定在七八千萬元。朱義對公司的同事們說，世界上只有兩種藥：創(chuàng)新藥和其他。未來，其他藥物的利潤會將薄如刀片。

當時中國政府已經(jīng)正式開啟了“重大新藥創(chuàng)制”的科技重大專項，圍繞針對性地研制一批重大藥物、完善國家藥物創(chuàng)新體系和加速醫(yī)藥大國向醫(yī)藥強國轉(zhuǎn)型等三大目標開展工作。朱義最初把目光鎖定在上海，希望在那里建研發(fā)中心。他沒想到，來自偏遠內(nèi)陸的百利天恒幾乎處于創(chuàng)新鄙視鏈的最底端。不少上海的科學家會問，我為什么要從跨國公司出來到你這做研發(fā)？你懂創(chuàng)新藥嗎？

朱義確實不懂創(chuàng)新藥，但在上海和科學家接觸、去跨國公司的創(chuàng)新中心參觀一番下來，他覺得做創(chuàng)新藥不是什么高深莫測的事情。2013年，朱義兩赴美國，去一個個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)聚集區(qū)拜訪，到一家家Biotech(生物科技公司)參觀。他發(fā)現(xiàn)和國內(nèi)藥企動輒數(shù)千人規(guī)模相比，美國Biotech體量并不大，很多公司只有十幾二十個人，他核算了這種團隊的運營成本，一年下來大概要1000萬美元。

“我正好(每年)有1000萬美元。”朱義說。

|對話|

創(chuàng)新是怎樣發(fā)生的

經(jīng)濟觀察報：這個交易是怎么發(fā)生的？

朱義：其實是數(shù)據(jù)本身帶來的吸引力。2023年6月，在美國臨床腫瘤學會年會上，我們匯報了BL-B01D1的數(shù)據(jù)。在會上，全球排名前二十的跨國藥企（MNC）中，就有8家開始和我們談，BMS是其中之一。交易的量級和模式，我們參照了第一三共與阿斯利康的合作。一開始我們就明確要共同開發(fā)，共同商業(yè)化，不能按照MNC之前在中國低價“掃貨”的模式。

我提出這個要求，我們美國公司的BD負責人甚至不敢去談。我說那你按照我的要求把郵件先寫了，當面不敢談，郵件里總可以發(fā)出去的。后來我就想親自去，我英語不好，你來翻譯。最后提出來了，許多MNC都很吃驚，因為從來沒有中國公司提這個要求。

經(jīng)濟觀察報：非分之想。

朱義：在他們看來是這樣的。比如有一家公司談判開始就提出，只做License-out（對外授權），不做Co-Co（合作）。我們也很直接地告訴他們：等我們和其他公司都談判之后，才會考慮和你談。

和BMS的談判也是類似。一開始，BMS的人很愿意聽我們的產(chǎn)品數(shù)據(jù)，但一聊交易量級和結構時就沒有回應。后來，他們看我們反復強調(diào)談判原則，而且知道有許多家公司都在排隊談判，我想他們應該從那時開始，才知道我們是認真的。

經(jīng)濟觀察報：他們最后接受這個條件的關鍵是什么？

朱義：一個是決心，一開始我們就告訴他們這是底線。決心的前提是數(shù)據(jù)，我們的藥物確實是符合他們的發(fā)展戰(zhàn)略的，值得那么多錢。

為什么MNC和日本公司可以這樣合作，和中國公司就不能呢？我們的數(shù)據(jù)一樣很好，而且BL-B01D1比第一三共DS-8201的市場潛力更大。

經(jīng)濟觀察報：ASCO年會上有8家公司對這個分子表露了興趣，你當時的心情如何？

朱義：我感覺很正常，應該的，他們不來才怪了。

經(jīng)濟觀察報：你怎么評價這個交易的價值？

朱義：在ADC歷史上，這是全球單分子金額最大的、首付款最多的交易，也是交易結構最好的交易之一。我們找到了一座大金礦。有了金礦后，我們要開發(fā)它，但是需要很多錢，就要找合作伙伴一起來開發(fā)。BMS是一家偉大的公司，有卓越的領導團隊和優(yōu)秀的執(zhí)行團隊。作為合作伙伴，他們僅僅是獲得合作開發(fā)權就要付84億美元，首付8億美元。把金礦開發(fā)出來后，百利天恒還能共享利潤。

更長遠的收益是，在合作過程中，我們的海外開發(fā)團隊、商業(yè)化團隊都會建立起來，一個完整的具有全球競爭力的Biophrama（生物制藥公司）就這樣真正成型。所以，我們的交易模式，與那些發(fā)現(xiàn)一座小金礦后一次性賣出所有權益的License-out是不同的。

經(jīng)濟觀察報：假設不考慮交易結構的價值，你的心理價位是多少？

朱義：一百億美元。

經(jīng)濟觀察報：有人認為此次合作值得記入中國醫(yī)藥史，你覺得呢？

朱義：這個交易發(fā)生在2023年底，當時中國Biotech正處于最悲觀的階段，相信會為整個行業(yè)生態(tài)帶來正向激勵。國外MNC也會意識到，中國Biotech是能夠做真正創(chuàng)新的。在這個交易后，陸續(xù)又有新交易發(fā)生。至于是不是會被記入或者值不值得被記入中國醫(yī)藥史，歷史自有評說。

經(jīng)濟觀察報：做創(chuàng)新藥近十年，在還沒有那么好的數(shù)據(jù)出來時，公司最差的情況是什么？

朱義：最初，我們把美國研發(fā)團隊控制在30人左右，每年花費一千多萬美元，這幾乎是公司每年能拿出的全部現(xiàn)金。2017年，百利天恒拿到奧博資本一筆2.5億元的投資，這筆錢放在賬上3年都沒有使用；2020年，BL-B01D1上臨床后，這筆錢在一年內(nèi)就花完了。

2021年，我們開始向銀行借錢做臨床試驗，資金周轉(zhuǎn)起來非常艱難，這些錢很快就花完了。

經(jīng)濟觀察報：聽起來是短貸長投。

朱義：是短貸“風”投。短貸長投至少能拿到東西。風投很可能投了就什么都沒有了。

那個時候我就是準備好，實在不行從這里（注：百利天恒在成都一間位于10樓的辦公室）跳下去。實在不行，就把這個企業(yè)賣掉。還有一個可能性，找奧博資本再融資，不過要大幅度降低估值。

經(jīng)濟觀察報：有一種走到了懸崖邊上的感覺。

朱義：2020年把錢用完后，就一直在懸崖邊上走。

經(jīng)濟觀察報：這期間有沒有人勸過你放棄？

朱義：知道公司資金鏈可能會被拉斷的人只有一個，就是分管財務的創(chuàng)始人張?zhí)K婭。過去，在下血本研發(fā)這件事上，張?zhí)K婭是勸過我的。自從奧博資本投資我們之后，她已經(jīng)不勸我了，知道勸我沒用，她就只是想方設法去籌錢。

我們沒有告訴員工，怕增加他們心理壓力。所有人都認為公司有的是錢，反正看到公司在呼呼地燒錢。我們一直在擴張臨床研究團隊，人才市場都在議論，百利天恒有錢，可以往那里去。

經(jīng)濟觀察報：當時是怎么接觸到奧博資本？

朱義：一個是為了藥物上臨床試驗做資金準備。另一個很重要的原因是，奧博是美國生物醫(yī)藥領域最大的風投，我們需要它身上的號召力。

我們當時在美國招科學家面臨比較尷尬的情況，每一個科學家看到我們是來自中國的企業(yè)，都會問我們到底是要做仿制藥還是做創(chuàng)新藥？但自從奧博資本進來后，就沒有這個問題了。有奧博在，科學家也會覺得資金上沒有問題。

當然，奧博資本對我們的這筆投資，已經(jīng)獲得了20倍收益。

經(jīng)濟觀察報：奧博資本怎么選中了你們？

朱義：2017年他們看到我們在做ADC，覺得有點難以想象。當時有很多海歸回到中國做Biotech，而我們卻在美國放一個團隊做這么前沿的東西，匪夷所思。

其實他們最初是把我們當作仿制藥企來考察的，當時我們的麻醉藥在全國賣得最好，有很強的競爭力，他們是想助推我們IPO。一開始不是把我們當作創(chuàng)新藥企。

經(jīng)濟觀察報：仿制藥時期你們經(jīng)歷了哪些重要節(jié)點？

朱義：2008年，我們收購了一家老牌國有制藥企業(yè)蜀樂藥業(yè)。當時這家企業(yè)經(jīng)營很差，嚴重資不抵債，但是有丙泊酚這個產(chǎn)品。當時這家企業(yè)的工人和退休工人大概有七八百人，政府四處招商引資，希望解決矛盾，但很多公司都打退堂鼓。最后，是我們把員工關系和債務全都處理好，完成了這筆非常復雜的收購。

通過這次收購，我們拿到了200多個藥品批準文號，擴展了產(chǎn)品線，尤其是拿到了丙泊酚這個產(chǎn)品。那時全國有6家有丙泊酚的企業(yè)，我們的銷量原來是最低的，一年只有幾十萬支。2012年的銷量提高到一千多萬支。2015年，我們成了全國銷量第一的企業(yè)。

到2010年，我們的研產(chǎn)銷體系已經(jīng)完整了，凈現(xiàn)金流達到了七八千萬元甚至上億元。這時，我覺得應該做創(chuàng)新藥了。下金蛋的雞已經(jīng)養(yǎng)大了，能穩(wěn)定產(chǎn)蛋了。

經(jīng)濟觀察報：最初做創(chuàng)新藥是什么樣的局面？

朱義：2010年，我計劃去上海建創(chuàng)新中心，因為外企創(chuàng)新中心在那里比較集中。那時，能夠從跨國公司出來的科學家其實不多，而且有一條鄙視鏈：你從四川來的錢，來上海做創(chuàng)新，我為什么要從跨國公司到你這來？而且他們覺得我們不懂創(chuàng)新藥。我們談了三年都沒把團隊建起來。

我當時確實不懂創(chuàng)新藥，但在上海和科學家接觸、去跨國公司的創(chuàng)新中心參觀下來，我覺得做創(chuàng)新藥也不是什么高深莫測的事情。

經(jīng)濟觀察報：十年前決定要去美國做創(chuàng)新藥時，ADC還是一個沉寂的狀態(tài)，你提出要去做ADC，是基于什么樣的判斷？

朱義：一個是基于對腫瘤疾病本質(zhì)的理解。腫瘤它會長成一個腫塊，這個腫塊實際上是功能紊亂或者沒有功能的一個組織，就像社會里面有很多壞人，只要他不形成黑社會，公安機關抓他很容易，否則就很麻煩了。

腫瘤就像黑社會組織，一般的藥都太溫柔了，一定要大規(guī)模殺傷武器。但是，有個關鍵難題是，你需要控制它的副作用。這實際上就是個機會，這類藥物只要把副作用問題解決，就可以達到很好的效果。

經(jīng)濟觀察報：那個時候你就相信自己可以解決這個問題？

朱義：我知道會非常不容易，但覺得應該有方法。打個比方，用導彈攻打目標時，一般都有信號干擾，需要解決目標識別的問題，那么有各種處理信號干擾的方法。制導導彈主要是用電磁學的方法，做藥可以用別的方法。

經(jīng)濟觀察報：在美國是怎么搭建團隊的？

朱義：2014年正值美國生物醫(yī)藥行業(yè)的寒冬，要不是寒冬我招不到人。安進在西雅圖有一千多個科學家，BMS在西雅圖有六百多個科學家，還有其他藥企的科研人員，陸陸續(xù)續(xù)有兩三千個科學家需要找工作，這給了我們機會。而且西雅圖的Biotech公司其實不多，風投對生物醫(yī)藥領域也不是那么熱衷。所以我們半年就把人招齊了。

在B細胞抗體發(fā)現(xiàn)平臺建設上，我們招到了當時在北美地區(qū)做B細胞抗體發(fā)現(xiàn)最早的那一批科學家中最好的一個。這個人為什么會找工作呢？就是他毛病怪。他最早是在一個小公司的合伙人，公司做起來后因為毛病多被“踢”出來了，之后又去了一家大公司，又被“踢”出來了。

經(jīng)濟觀察報：對這種所謂的毛病多的人，你怎么對待？

朱義：不怕你毛病多，只要你把事情做了。他是誰都看不起，但是他三個月就把平臺建好了，他也有一些粉絲，很快就把團隊給建起來了。有些非常有才干的科學家毛病怪，心里面可能看不起比他弱的人，當時公司里有些科學家只要看到他就會選擇繞著走。不過我跟他的交流都是以科研數(shù)據(jù)說話，也沒發(fā)生什么不愉快的事。

我希望組建并保有一個眼里有光、非常有才華的團隊。有疑慮不怕，他們的疑慮也是來自他們對前沿的洞見。而項目的成功，是整個團隊的成功。

經(jīng)濟觀察報：2014年之后，你在做一些重大決策時有沒有受過質(zhì)疑？

朱義：其實一開始就受到質(zhì)疑，當時我說要做雙抗ADC，美國的科學家都覺得單抗ADC都有那么多問題，為什么要做個雙抗ADC。我當時給出解答的邏輯，不是生物學的邏輯，是我剛剛講的那個消除干擾信號的物理學邏輯，給生物學家講的時候還是很吃力的。

2015年，我們要做四抗/多特異性抗體時，我們美國科學家覺得這就是個笑話。當時雙抗在美國很火，但是邏輯問題也沒解決。他們說要做這個東西至少需要數(shù)百名甚至上千名科學家。那我怎么可能？第一我沒這么多錢，第二我到哪里去招這么多科學家。

經(jīng)濟觀察報：那你怎么說服他們的？

朱義：其實也不是說服，我說你們可以拿一半的資源按你們的想法來做，剩下一半的資源按我的思路做。沒那么多人，那就慢慢做吧，拿時間來換人力資源嘛。

非常幸運，他們的技術路徑?jīng)]走通，按照我的方式一做就通了，所以很快大家就調(diào)整了。只要做出來的數(shù)據(jù)是對的，他們是認可的。

經(jīng)濟觀察報：你為什么一定要做多特異性抗體？

朱義：當時我們知道Car-T（一種治療腫瘤的新型精準靶向療法）攻擊血液腫瘤是很高效的，但在實體瘤里發(fā)揮效應到現(xiàn)在為止仍是個問題。我們要解決就是希望T細胞在攻擊實體瘤時，也能像攻擊血液腫瘤一樣有效。做這件事情有難度，之所以Car-T在實體瘤里面效果不好，是因為有很多腫瘤免疫生物學的過程需要調(diào)控，一旦調(diào)控不好就沒效果。

我不是一定要做四抗，其實是要用T細胞攻擊實體瘤就必須觸動多個靶點，精簡下來也起碼要四個靶點。既然當時認為這個是對的，那就必須要做。

你們看過鋼鐵俠嗎？他沒有穿上那件戰(zhàn)衣的時候，就只是一個非常聰明的科學家而已，一旦穿上了戰(zhàn)衣就變成了鋼鐵俠。我們的分子就是讓T細胞從一個自然的人變成一個一個鋼鐵俠，上天入地追著腫瘤把它干掉。

經(jīng)濟觀察報：你第一次看到BL-B01D1出現(xiàn)好數(shù)據(jù)是什么時候？

朱義：2022年6月，劑量爬坡時，第一個好數(shù)據(jù)出現(xiàn)，之后數(shù)據(jù)不斷累積。到了2022年9月，我們就很清楚了，BL-B01D1最終會有很好的結果。BL-B01D1進入臨床后，每一個患者的數(shù)據(jù)，我都會第一時間看。那段時間我每天最享受的事情就是看數(shù)據(jù)，因為看到的都是好數(shù)據(jù)。

經(jīng)濟觀察報：你對數(shù)據(jù)有一種敏感或者說執(zhí)著？

朱義：其實我原來在高校受的訓練就是拿數(shù)據(jù)說話。我看數(shù)據(jù)的能力，不謙虛地講，確實非常強。別人看半天看不出來名堂，我一看就能把問題給找出來。

舉個例子，以前有個很知名的中國CRO企業(yè)給我們做過猴毒試驗，然后把數(shù)據(jù)給到我們，我把那個數(shù)據(jù)來來回回看了十多分鐘，發(fā)現(xiàn)這個數(shù)據(jù)可能有問題，這個有問題的數(shù)據(jù)導致我們第一個雙抗項目被延遲了。

經(jīng)濟觀察報：那之后你就不用CRO公司了嗎？

朱義：做猴毒試驗我們還是用CRO公司，除此之外基本不用。后來我們找了另外一家公司，當時我提了一個要求，給我配的項目經(jīng)理必須是科學家，他們就給配了一個博士來負責我們所有的數(shù)據(jù)。

經(jīng)濟觀察報：這么要求的原因是什么？

朱義：生物學數(shù)據(jù)變異性比較大，當數(shù)據(jù)量不夠的時候，不太能區(qū)分出它是變異性的，還是包含信息的。需要大量積累后再把數(shù)據(jù)合在一起做分析。

如果你是在內(nèi)部做，大量數(shù)據(jù)都可以呈現(xiàn)在你面前。但如果你給CRO做，它會丟失許多底層數(shù)據(jù)，而且你不能及時地看到一些變化。

經(jīng)濟觀察報：大多數(shù)企業(yè)選擇CXO，可以節(jié)約人力成本、管理成本，加快研發(fā)速度。

朱義：做follow-up（跟隨式）可以交給別人，但做新東西一定要把數(shù)據(jù)放在自己手上。什么時候可以拿去給CDMO做，當你所有事情都確定好了，但通量不夠時，可以拿給人家做。

經(jīng)濟觀察報：不用CRO對你們來說有什么劣勢？

朱義：沒有劣勢。很多人認為用CRO快。你怎么才能快？照別人做就快。如果你進入一個無人區(qū)，需要靠自己去探索，怎么交給人家做？

經(jīng)濟觀察報：你的意思，現(xiàn)在這些CRO公司的價值實際上是被高估的？

朱義：有價值，如果中國大量公司做follow-up時就有價值。在原始創(chuàng)新上，CRO公司有時起反作用。

曾經(jīng)有段時間到處宣傳的叫做VIC的創(chuàng)新模式（是“VC+IP+CRO”的簡稱，即風險投資（Venture Capital）、知識產(chǎn)權（Intellectual Property）和合同制研發(fā)服務機構（Contract Research Organization）三者結合開發(fā)新藥的一種模式），提出讓“天下沒有難做的藥”，出發(fā)點是好的，對fast follow on（快速跟隨）來講也是對的。但真正的創(chuàng)新藥其實就是很難的。

經(jīng)濟觀察報：你覺得這是一種誤導？

朱義：我們現(xiàn)在看到18A和科創(chuàng)板有很多泡沫，這個10%的責任在Biotech公司，90%的責任在風投。中國的風投大多是短錢不是長錢，因為這個原因，風投需要快且風險小，因此大概率是一到這里就問，你可以對標嗎？因為能對標就可以快且風險小，只要不能對標，他就看不懂，風險就大且可能漫漫無期，他就不投。但是能對標的話，標準都已經(jīng)在那里了，你算什么創(chuàng)新？

經(jīng)濟觀察報：百利天恒股東里也有一個國內(nèi)風投。

朱義：對，德福資本，他們是另類，是和奧博資本一起進來的。國內(nèi)資本做到這點也不容易。

經(jīng)濟觀察報：有人形容你是“中國創(chuàng)新藥領域的馬斯克”，你怎么看這個評價？

朱義：如果我一開始有他這樣的條件，有這樣的生態(tài)的話，馬斯克做的事我也做得出。

經(jīng)濟觀察報：公司有人覺得你獨裁嗎？

朱義：雖然沒人說我獨裁，但毫無疑問，我是真的很強勢。經(jīng)常會覺得他們努力不夠，他們會跟我說，是他們腦子沒轉(zhuǎn)那么快。我不太同意，腦子轉(zhuǎn)得慢一點，多轉(zhuǎn)幾下不是也可以嗎？

經(jīng)濟觀察報：百利天恒高管里有不少你的親戚，你們是一個家族企業(yè)嗎？

朱義：歐洲大部分企業(yè)也是家族企業(yè)。那個時代沒有風投，企業(yè)剛起來時，需要面朝黃土背朝天一分一分掙錢，多少人對你有信任，愿意跟著你干？就是親戚朋友。

1999年，我們剛開始賣新博林時，弟弟朱熹被派到濟南，妹妹朱英派去蘇州。我去看我弟弟的時候，他就租了一個房子，里面就是一個雙層鐵架子，上廁所要到外面路邊，冬天冷風刮起來，褲子都脫不下去，就這樣。然后我?guī)еド虉鲑I了件棉衣。我弟弟后來一直做到了分管營銷的董事副總。

經(jīng)濟觀察報：你今年61歲，有沒有考慮接班人問題？

朱義：我現(xiàn)在已經(jīng)讓兒子朱海進董事會了。他現(xiàn)在在美國公司，如果要回來把中國公司一起運營起來，一定還有很長的路要走。

經(jīng)濟觀察報：過去幾年，行業(yè)中如“PD-1四小龍”這樣的公司陸續(xù)嶄露頭角，百利天恒還沒出成績，你焦慮過嗎？

朱義：這些情況對我們幾乎沒什么影響。我們做的是對的事情，掙錢是早晚的事，名聲是早晚的事。我比較困惑的是錢夠不夠，把這個問題解決了，就可能做出非常好的產(chǎn)品。

經(jīng)濟觀察報：你提到和BMS的合作發(fā)生在中國生物醫(yī)藥行業(yè)比較低落的階段。你認為中國創(chuàng)新藥當下需要解決的問題是什么？

朱義：一個很重要的問題是資本市場的問題。去年6月后，科創(chuàng)板第五套標準收得很緊，虧損企業(yè)上市變得困難，一級市場資本缺少退出路徑，風投就會不投或少投。現(xiàn)在這個問題還沒解決，只是從原來的完全絕望變成給了一絲希望。

同時，中國產(chǎn)業(yè)資本還比較薄弱。為什么我們賣給BMS，而不賣給恒瑞？因為即便是恒瑞，它也買不起。

另一個問題是，中國沒有對創(chuàng)新藥的合理支付。中國有句古話叫“一桃殺三士”，現(xiàn)在中國創(chuàng)新藥市場的局面就是這樣。我們國家只有一個醫(yī)保叫基本醫(yī)保，基本醫(yī)保就是?；镜模y以給創(chuàng)新藥對的估值，Biotech的資本價值就體現(xiàn)不出來。

還有，新藥進院難，有些想用藥的人在醫(yī)院開不出藥，醫(yī)院不給新藥進院，新藥只能擺在院外藥房里。這個問題是可以解決的，但是醫(yī)院可能認為讓新藥進來對醫(yī)院只有風險和壞處，增加了管理成本，因為藥不能賺錢，所以沒有動力。能不能讓醫(yī)院在創(chuàng)新藥上加成15%，給它們一個激勵機制？

這些不解決，中國創(chuàng)新藥短期內(nèi)起不來。

經(jīng)濟觀察報：行業(yè)里面有沒有特別欣賞你的人，或者你特別欣賞的人？

朱義：他們是海歸的，所以在我們上市以前可能很多人都不認識我，那時候特別欣賞我的，我覺得沒有。當我們有多特異性抗體在上臨床的時候，有幾個大咖說我們?yōu)榱藙?chuàng)新而創(chuàng)新，這也是難免的。

經(jīng)濟觀察報：他們認為的創(chuàng)新和你的不一樣？

朱義：如果人人都看得懂那還叫創(chuàng)新嗎？沒有人看懂的東西它還有點可能是創(chuàng)新的，但也有可能是胡搞。但是人人都看懂的這種，一定不是（創(chuàng)新）。

如果要說，我還真正有點尊敬恒瑞的孫飄揚，恒瑞在做真正的創(chuàng)新的同時，還把Fast follow在中國企業(yè)中做到了極致。